fbpx
tel. 52 335 01 70email: kontakt@onkodietetyka.pl Facebook

BAZA WIEDZY: Rak to nie mutacja jednego genu – wieloetapowy model rozwoju nowotworu

Prawidłowe komórki mają ściśle zdefiniowaną długość życia – rosną, dzielą się i umierają zgodnie z określonym schematem. Pomiędzy tymi procesami zachowana jest odpowiednia równowaga. Jednak w obecności czynników, które mogą powodować defekty genetyczne (dziedziczne lub nabyte, takie jak promieniowanie UV, infekcje wirusowe, czy związki rakotwórcze) może dojść do zachwiania tej równowagi i w takiej sytuacji możliwy jest rozwój choroby nowotworowej.  

Zmiany w zakresie działania komórki spowodowane procesem nowotworowym

Proces nowotworowy najczęściej powoduje trzy istotne zmiany w zakresie działania komórki: 

  1. Nieśmiertelność. Komórki nowotworowe uzyskują zdolność do nieograniczonego wzrostu i podziału w bardzo szybkim tempie.
  2. Transformacja. Komórki nowotworowe przestają reagować prawidłowo na regulatory wzrostu, a ich procesy przebiegają niezależnie od sygnalizacji międzykomórkowej.  
  3. Przerzuty. Powstają, kiedy rozwój guza jest zaawansowany i ma możliwość dostępu do składników odżywczych we krwi, następuje rozrost naczyń krwionośnych, które mogą odżywiać komórki nowotworowe.  

Mutacje genowe, które zwiększają ryzyko nowotworu, mogą być dziedziczone, ale sugeruje się, że w przypadku nowotworów nabytych nawet ponad połowie z nich można by zapobiec dzięki stosowaniu dostępnej wiedzy. Mutacje genetyczne związane z procesem nowotworzenia dzieli się na dwie główne kategorie: 

  1. Powstałe w wyniku nabycia nowej funkcji – polegają na niewłaściwej aktywacji szczególnej grupy genów, które nazywamy onkogenami. Onkogeny stymulują wzrost komórek, zatem jej nadmierna aktywność funkcjonalna powoduje rozwój nowotworowy. 
  2. Powstałe w wyniku utraty posiadanej funkcji – dotyczą inaktywacji genów supresorowych nowotworów. Geny te w przeciwieństwie do onkogenów hamują rozwój komórek, a więc ich inaktywacja sprzyja karcynogenezie.  

Fakt, że do powstania nowotworu potrzebnych jest wiele zmian genetycznych, pomaga zrozumieć, dlaczego dotyka on często całe rodziny. Dzieje się tak dlatego, że osobnik dziedziczący onkogen jest o jeden etap bliżej (w stosunku do osoby, która tego genu nie odziedziczyła) do akumulacji wszystkich mutacji koniecznych do rozwoju nowotworu. Obecnie wiadomo, że rak nie jest jedynie autonomicznym procesem komórkowym. Jego rozwój silnie zależy od kontaktu z innymi komórkami nowotworowymi, od jego mikrośrodowiska, pH, możliwości angiogenezy i rozwijania sieci naczyń krwionośnych, ale też od przekazywania sygnałów w organizmie na duże odległości.

Nowotwór chorobą wieloetapową

Wszystkie komórki guza pierwotnego powstają z jednej komórki, co znaczy, że inicjacja rozwoju raka jest klonalna. Grupa zróżnicowanych genetycznie dysfunkcji powoduje, że każdy nowotwór ma swój „podpis genetyczny”.  W miarę swojego rozwoju komórki doświadczają szeregu zmian adaptacyjnych. Akumulacja dodatkowych mutacji daje przewagę we wzroście w porównaniu z komórkami sąsiednimi – wszelkie uszkodzenia, które nie zostaną naprawione przed kolejnym podziałem komórkowym, są przekazywane kolejnym pokoleniom komórek.  W praktyce oznacza to, że rak eliminuje komórki, które uważa za niekorzystne dla własnego wzrostu, a promuje te, które pozwalają mu na jak najszybszy wzrost i jak najbardziej efektywne pozyskiwanie składników odżywczych. Nowotwór jest więc chorobą wieloetapową. Pojawienie się złośliwej choroby nowotworowej wymaga często akumulacji wielu zmian genetycznych, które mogą zachodzić nawet w ciągu kilku lat. 

Model wieloetapowego szlaku rozwoju nowotworu jest dobrze poparty badaniami nad jednym z najlepiej poznanych rodzajów ludzkiego nowotworu: raka jelita grubego. Podobnie jak większość nowotworów złośliwych, rak jelita grubego rozwija się stopniowo. Pierwszą jego oznaką jest często polip, którego obraz komórek może być prawidłowy, ale komórki dzielą się ze wzmożoną częstotliwością. Rozwój złośliwego guza może przebiegać, kiedy zajmie sąsiadujące tkanki i będzie rósł wraz ze stopniową akumulacją mutacji, które przekształcają protoonkogeny w onkogeny i wyłączają geny supresorowe. Częstymi elementami nowotworu są onkogen ras i zmutowany gen supresorowy p53. 

Aby komórka stała się w pełni nowotworowa, musi dojść do kilku zmian na poziomie DNA. Wśród nich obserwujemy zazwyczaj pojawienie się co najmniej jednego aktywnego onkogenu oraz mutację lub utratę kilku genów supresorowych. Co więcej, geny, które podlegają mutacji, mają najczęściej charakter recesywny, więc aby zablokować supresje, oba allele genomu muszą zostać wyłączone.  

Odkąd wiemy, że rak rozwija się wieloetapowo, zalecane są rutynowe badania, żeby poszukiwać i usuwać zmiany łagodne tzn. polipy, tak aby nie stwarzać możliwości do rozwinięcia się zmiany złośliwej. Dzięki temu śmiertelność chorych na raka jelita spadła w ciągu ostatnich 20 lat, częściowo na skutek badań przesiewowych, a częściowo ze względu na udoskonalenie metod leczenia.  

Bibliografia
  1. Graves M, Maley C, Clonal evolution in cancer, 2012, Nature, 481: 306-313 
  2. Colditz G, Wolin K, Gehlert S, Applying what we know to accelerate cancer prevention,  2012, Sci. Transl. Med. 4: 65-71 
  3. Siegel R, Miller K, Jemal A, Cancer Statistics, 2015, Ca Cancer J Clin 65:5-29 

Zespół Ekspertów

Zespół Ekspertów